Pirmo reizi Vārkavas muiža pieminēta 1583. gadā, kā Rēzeknes starastijai piederoša muiža. Vietā, kur tagad atrodas Vārkavas novada administratīvais centrs – Vecvārkava – 16. gs. izveidojās tirgotāju folverks (pusmuiža, viensēta), kurā tirgotājiem bija pienākums iepirkt Polijas karalim visāda veida meža preces – būvkokus, ogles, bebru, lāču, caunu ādas – un tās pa Dubnu nogādāt līdz Daugavai un pa to tālāk uz Rīgu. Vēlāk šis tirgotāju folverks tika dēvēts par Vārkavas folverku.
19. gs. Vārkavas folverks kļuva par patstāvīgu muižu, un tad arī tika uzcelta Vārkavas muižas mūra pils un netālu no tās Vārkavas draudzes mūra baznīca. Vēstures avotos nav precīzu ziņu par pils tapšanas gadu, vien minēts fakts, ka vecā kungu māja nodegusi, un tādēļ 19. gs. otrajā pusē, ap 1865. gadu, tika uzcelta šī jaunā mūra ēka, tā varēja būt uzcelta arī agrāk un šai laikā papildināta, par ko liecina dažādas arhitektūras nianses, kas bija raksturīgas noteiktam laikam.
1912. gadā muiža un Vārkavas pils piederējusi poļu muižniekam Benislavskim. Kad 1912. gadā Benislavskis muižu pārdeva un to iegādājās būvuzņēmējs, dzelzceļu būvētājs Krievijā un Persijā, miljonārs Dorimedonts Aļeiņikovs (1866-1919), sākās intensīva tās saimniecības attīstība – muižā ievilka elektrību, ūdensvadu, uzcēla dzirnavas, ierīkoja kokapstrādes un vilnas apstrādes darbnīcas, iekopa plašu ābeļdārzu un sāka lietot tā laika modernākās lauksaimniecības mašīnas. Īpašu vērību veltīja sugas liellopu un zirgu audzēšanai. Muižnieks plānoja uzbūvēt dzelzceļu, kas savienotu Aglonas un Nīcgales stacijas, taču kara sākums to izjauca. 1919. gadā muižu lielinieki izlaupīja un izpostīja. Muižnieks no pārdzīvojumiem saslima un 1919. gadā nomira. Apbedīts Rožkalnu pagasta Dubencas vecticībnieku kapos.
1920. gadā Latvijas valdība muižu nacionalizē, bet 1922. gadā nodod Vārkavas 2. pamatskolas lietošanā. Vēlāk uz šīs bāzes tiek dibināta Vārkavas vidusskola, kura šai ēkā atradās līdz 1979. gadam, bet pēc tam vairākus gadus ēka tika izmantota dzīvokļiem un skolas inventāra glabāšanai.
2000. gadā sākās Vārkavas muižas pils atjaunošanas darbi, un 2004. gadā notika svinīga pils atklāšana, kad lielākā daļa telpu bija jau izremontētas.
Pašlaik Vārkavas muižas pils ēkā ir izvietojusies Vārkavas novada domes administrācija, Upmalas bibliotēka, Vārkavas novada kultūras centrs, ģimenes ārstes prakse.
Vārkavas muižas pils ir Valsts aizsargājamo nekustamo pieminekļu sarakstā un Vārkavas parks ap pili ir dabas piemineklis.
